Исследователи давно установили, что наши жизни в значительной степени определяются циркадными ритмами – внутренними биологическими часами, которые регулируют работу организма. Мы просыпаемся при свете, а засыпаем в темноте; трудимся и питаемся днём, а ночью отдыхаем. Циркадные ритмы оказывают влияние на все процессы в организме, включая поведение иммунных клеток и их реакцию на терапию. Возможно ли повысить эффективность лечения, если адаптировать его к биоритмам? Новое исследование подтвердило, что в контексте рака лёгких это действительно работает: если пациентам назначать препараты утром, они лучше реагируют на терапию и быстрее восстанавливаются.
Исследователи из Китая провели рандомизированное исследование с участием 210 пациентов, страдающих от запущенного не мелкоклеточного рака лёгких, которые ранее не проходили лечение. Результаты работы были опубликованы в научном журнале Nature Medicine. Авторам удалось продемонстрировать, что успех терапии рака зависит от времени, в которое пациентам вводят лекарства. У пациентов, получавших лечение до 15 часов, выживаемость была в два раза выше, чем у тех, кто принимал то же самое лечение, но после 15 часов.
Участники были разделены на две группы: первая получала иммунохимиотерапию (так называемые ингибиторы контрольных точек – пембролизумаб или синтилимб) с утра до 15 часов (ранняя группа), а вторая – после 15 часов (поздняя группа) в течение четырёх циклов лечения. Основная функция иммунотерапевтических препаратов заключается в том, что они «активируют» иммунную систему, которую рак вводит в состояние спячки и слепоты – она просто перестаёт распознавать опухолевые клетки. «Опухолевые клетки научаются производить специфические тормозные белки, которые обычно синтезируются здоровыми клетками, например, белок под названием PD-L1. Когда иммунная Т-клетка-убийца с помощью своего белка PD-1 обнаруживает на поверхности другой клетки белок PD-L1, она не атакует эту клетку. В результате опухолевые клетки, имеющие на поверхности PD-L1, проходят мимо контроля иммунных клеток незамеченными. Пембролизумаб и синтилимб – это антитела, которые связываются с Т-клеточным белком PD-1 и таким образом предотвращают ошибочное распознавание раковых клеток как нормальных, позволяя запустить атаку», — объясняет ученый, биолог Ирина Якутенко.
…После наблюдений, которые длились в среднем 28,7 месяцев, в группе раннего лечения ухудшение состояния (определяемое как «выживаемость без прогрессирования») не фиксировалось в среднем в течение 11,3 месяцев, в то время как в группе позднего лечения этот срок составил 5,7 месяца. Иными словами, у пациентов, получавших терапию в первой половине дня, наблюдалось более медленное прогрессирование заболевания, чем у пациентов, получавших лечение во второй половине. Пациенты, проходившие раннюю терапию, жили в среднем 28 месяцев, тогда как те, кто получал препараты позже, – всего 17 месяцев. Риск смерти в группе раннего введения на любом этапе лечения был примерно на 58% ниже, чем в группе позднего введения. Показатели ответа на терапию составили 69,5% в группе раннего лечения и 56,2% – в группе позднего лечения, при этом значительных различий в побочных эффектах не было.
«Кажется, что это абсурд: как же время введения препарата может влиять на его эффективность? Действительно, если говорить, к примеру, о химиотерапии или лучевой терапии, время суток, по всей видимости, не имеет значения. Но ингибиторы контрольных точек относятся к иммунотерапии, то есть к такому виду лечения, который активирует собственную иммунную систему организма. А её работа как раз очень подвержена влиянию циркадных ритмов», — поясняет Ирина Якутенко.
Во время дальнейшего анализа авторы также выявили большее количество циркулирующих в крови CD8 Т-клеток (типа иммунных клеток) и более высокое соотношение активированных и истощённых CD8 Т-клеток в группе раннего лечения по сравнению с группой позднего лечения, что может объяснить более высокую эффективность терапии в первой группе. «Т-клетки, на которые направлено лечение ингибиторами контрольных точек, в утренние часы скапливаются вокруг опухолей. По мере продвижения ко второй половине дня, Т-клетки постепенно переходят в системный кровоток. Следовательно, раннее введение противоопухолевых препаратов позволяет Т-клеткам атаковать большее количество раковых клеток», — говорит эксперт.
Авторы исследования полагают, что назначение терапии на раннее утро может предложить простой и экономически нейтральный способ улучшить стандартное лечение. Однако они признают, что необходимо проведение дальнейших исследований для определения долгосрочных показателей выживаемости. Они планируют изучить влияние времени введения препаратов иммунотерапии на людей с разными хронотипами, поскольку у вечерних и утренних хронотипов режим работы иммунной системы может различаться. Механизмы, связывающие циркадные ритмы с эффективностью лечения пациентов, также требуют более глубокого изучения.
Это не первая работа, подтверждающая влияние времени введения иммунотерапии на результаты. В статье, опубликованной в прошлом году той же группой, было показано, что у пациентов с не мелкоклеточным раком лёгкого, которые получали иммунотерапию до 11:30, медианная выживаемость после четырёх курсов составила 33 месяца, тогда как у тех, кто проходил лечение после 11:30 – всего 19,5 месяца. Выживаемость без прогрессирования в утренней группе составила 11,8 месяцев против 7,2 месяцев в дневной.
Кстати, предыдущие ретроспективные исследования различных видов рака, таких как рак почки и злокачественная меланома, также указывали на то, что применение ингибиторов иммунных контрольных точек в более раннее время суток может быть более эффективным. «В случае лечения рака даже небольшое улучшение результатов, к примеру, при ещё более раннем введении препаратов для жаворонков и чуть более позднем для сов, может предоставить пациентам дополнительные несколько месяцев жизни. Учитывая, что мы говорим о людях с продвинутыми стадиями рака, то есть с метастазами в различных органах, это действительно существенно. И, кто знает, возможно, если начинать лечение раньше, удастся достичь и полной ремиссии», — отмечает Якутенко.
Эксперт добавляет, что иммунотерапия, к сожалению, не эффективна для всех типов рака: «Но для многих – да. Более того, учёные активно разрабатывают средства, позволяющие повысить эффективность иммунотерапии. И хотя мы вряд ли сможем полностью избавиться от рака – просто потому, что он является побочным следствием деления клеток, и чем дольше мы живём, тем выше его вероятность, – но очень вероятно, что нам удастся значительно снизить ущерб от этого заболевания и предоставить пациентам дополнительные месяцы, а то и годы жизни».